Uno o dos golpes de infección, el estrés puede conducir a la esquizofrenia

Todavía no se ha descubierto una causa única para la esquizofrenia, el devastador síndrome neuropsiquiátrico caracterizado por alucinaciones, pensamientos desordenados y otros problemas cognitivos y emocionales, que generalmente comienzan en la edad adulta temprana. Aunque la esquizofrenia se da en familias, en muchos casos no hay riesgo genético aparente, lo que lleva a muchos investigadores a buscar explicaciones ambientales. Ahora, la investigación en ratones respalda una hipótesis de larga data: que el síndrome y otros trastornos neurológicos pueden surgir cuando se combinan múltiples insultos ambientales, como la infección prenatal y el trauma adolescente.

Hace mucho tiempo se demostró que los factores estresantes ambientales como la infección y el abuso son factores de riesgo para la esquizofrenia. Grandes estudios de niños cuyas madres se infectaron con influenza durante los últimos meses de su embarazo, por ejemplo, tienen un aumento de aproximadamente el doble en el riesgo de desarrollar el síndrome en comparación con la población general. Eso no explica por qué algunas personas que están expuestas a una infección en el útero desarrollan esquizofrenia, mientras que la mayoría no, sin embargo, dice Urs Meyer, neurobiólogo conductual en el Instituto Federal Suizo de Tecnología en Zurich y co- autor del estudio publicado en línea hoy en Science .

Una hipótesis de larga data, dice, es que la infección temprana crea una vulnerabilidad latente a la esquizofrenia que solo es "desenmascarada" por insultos posteriores, como lesiones físicas o traumas psicológicos. Se cree que tales factores estresantes son particularmente dañinos durante los períodos críticos del desarrollo del cerebro, como la pubertad temprana, dice. Aunque la hipótesis del "golpe múltiple" ha sido prominente en la literatura por algún tiempo, es difícil probar la idea con estudios de epidemiología humana, dice. "Se necesitan grandes conjuntos de datos para ver cualquier cosa".

Al carecer de esos datos epidemiológicos en el campo, Meyer y sus colegas decidieron explorar la hipótesis del impacto múltiple en ratones. Meyer enfatiza que no hay forma de crear un ratón "esquizofrénico", pero ciertos déficits cognitivos y comportamientos clave pueden medirse tanto en animales como en humanos y se cree que dependen de regiones cerebrales y circuitos neuronales similares. En un grupo de ratones, él y sus colegas dosificaron a sus madres con un compuesto sintético que simula una infección viral leve durante el embarazo tardío; Cuando su descendencia llegó a la pubertad temprana aproximadamente a las 6 semanas de edad, los ratones jóvenes estuvieron expuestos a un estrés impredecible, como ser sujetados, privados de agua o recibir descargas eléctricas en los pies. El segundo y tercer grupo estuvieron expuestos a infección o estrés solo, mientras que el cuarto grupo creció relativamente tranquilo como control.

Después de que se administraron los estresores finales, los investigadores dieron a los ratones jóvenes una ronda de pruebas de comportamiento y luego esperaron hasta que los ratones llegaron a la edad adulta, a aproximadamente 10 semanas de edad, para ver si sus diferentes crianzas habían afectado sus habilidades cognitivas o la morfología cerebral. Para sorpresa de los investigadores, los ratones sometidos tanto a infección prenatal como a estrés durante la pubertad mostraron déficits conductuales mucho mayores y cambios celulares en las regiones cerebrales relevantes para la esquizofrenia que aquellos que habían estado expuestos a infección o estrés solo. En lugar de ser simplemente un efecto acumulativo, dice Meyer, las dos condiciones parecían actuar en sinergia, aumentando los comportamientos de ansiedad en los ratones y dañando su rendimiento en las pruebas de memoria asociativa y otras habilidades cognitivas básicas asociadas en personas con una variedad de trastornos neurológicos., incluida la esquizofrenia.

Un ejemplo sorprendente, dice Meyer, fue una prueba neurológica llamada inhibición prepulso (PPI) en la que los animales se sobresaltan por un ruido inesperado como una bocina de aire. Si escuchan un tono tranquilo milisegundos antes de la explosión, tanto los ratones como los humanos generalmente disminuyen automáticamente su respuesta de sobresalto a un segundo ruido más fuerte. Sin embargo, cuando los ratones expuestos a infección y estrés se sometieron a pruebas de PPI, respondieron al segundo ruido fuerte con la misma intensidad, incluso si habían estado expuestos a un tono anterior, el mismo déficit observado en humanos con esquizofrenia.

Se puede ver evidencia adicional de que el "doble golpe" había afectado a los animales más allá de un simple efecto aditivo en el tejido cerebral de los animales, dice Meyer. Microglia, las células inmunes del cerebro, son normalmente delgadas y filiformes; sin embargo, se acumulan como Hulk cuando son activados por una amenaza. La exposición a la infección o al estrés por sí sola no cambió significativamente la forma o la cantidad de estas células, dicen los autores. Sin embargo, el doble golpe duplicó o triplicó la activación de la microglia en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos áreas del cerebro asociadas con la esquizofrenia. Las personas con esquizofrenia también tienden a tener más microglia activada en estas áreas, dice Meyer.

Los neurocientíficos reconocen cada vez más el papel del sistema inmunitario y la inflamación en la enfermedad cerebral, señala James Koenig, neurobiólogo de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland en Baltimore. Una posibilidad es que las células excesivamente celosas, preparadas por una infección temprana y desencadenadas por un trauma posterior, puedan poner en peligro lo que están tratando de proteger.

Aunque la hipótesis del golpe múltiple ha existido durante mucho tiempo, "esto es realmente un nuevo giro en las cosas", dice Koenig. Los estudios han demostrado efectos similares en trastornos como la depresión, dice, pero esta es la primera vez que se ha relacionado directamente con los déficits cognitivos encontrados en la esquizofrenia. Sería "ridículo" pensar que podemos modelar todos los aspectos de la esquizofrenia en animales, advierte Koenig. Sin embargo, dice, estudios como este pueden "darnos una pista" sobre lo que puede resultar de múltiples insultos en el cerebro en desarrollo porque muestra experimentalmente que los impactos prenatales y postnatales pueden trabajar juntos para tener efectos sinérgicos en el comportamiento posterior, dice. Dado que, dice, el estudio "da un salto bastante significativo".