Los niños autistas pueden heredar mutaciones de ADN de sus padres.

Con base en los nuevos hallazgos, los investigadores proponen un modelo más complejo de cómo surge el autismo.

Megapress / Alamy Foto de stock

Los niños autistas pueden heredar mutaciones de ADN de sus padres.

Por Matt Warren Apr. 19, 2018, 2:00 PM

No hay un gen único que, cuando muta, causa autismo. Pero durante la última década, los investigadores han identificado cientos de variaciones genéticas que parecen afectar el desarrollo del cerebro en formas que aumentan el riesgo de autismo. Sin embargo, estos científicos buscaron principalmente variantes en el ADN que codifiquen directamente los componentes básicos de las proteínas. Ahora, un nuevo estudio que investiga el llamado ADN no codificante ha encontrado que las alteraciones en las regiones que regulan la actividad genética también pueden contribuir al autismo. Y sorprendentemente, estas variaciones tienden a ser heredadas de padres que no son autistas.

"Este es un artículo realmente bueno, es algo provocativo y nos hace pensar en [la genética del autismo de una manera diferente", dice Lucia Peixoto, neurocientífica y bióloga computacional de la Universidad Estatal de Washington en Spokane, que no participó en la investigación. . "Creo que es una gran contribución al campo".

La investigación sobre el riesgo genético para el autismo se ha centrado principalmente en cómo las mutaciones que surgen espontáneamente en el genoma de un individuo, en lugar de ser heredadas de un padre, interrumpen las regiones codificadoras de proteínas y conducen a la afección. Esto se debe a que estas mutaciones esporádicas tienen efectos relativamente grandes y los estudios han demostrado que tales mutaciones, aunque individualmente raras, en conjunto contribuyen a alrededor del 25% al ​​30% de los casos, dice Jonathan Sebat, genetista de la Universidad de California en San Diego. Pero solo alrededor del 2% del genoma consiste en áreas de codificación de proteínas. Sebat dice que la gran parte no codificante de nuestro ADN, a menudo anteriormente denominado "ADN basura", hasta ahora ha sido ignorado en la investigación del autismo.

El equipo de Sebat estaba especialmente interesado en las partes del ADN no codificante que regulan la expresión génica. Observaron secuencias de genoma completo de 829 familias que incluían individuos autistas, sus hermanos no autistas y sus padres. Evaluar la influencia de los cambios de bases de ADN individuales es particularmente difícil en regiones no codificantes, por lo que identificaron alteraciones más grandes, llamadas variantes estructurales, en las que grandes secuencias de ADN se invierten, duplican o eliminan.

Cada individuo tiene miles de variantes estructurales en su genoma, por lo que los investigadores redujeron su análisis para examinar solo un puñado de regiones reguladoras donde la variación genética parecía más probable que causara interrupciones. Eligieron estos al encontrar regiones donde la población general tiene menos variación de lo esperado, lo que sugiere que los cambios genéticos allí podrían ser perjudiciales. Estos incluyeron sitios involucrados en la regulación de la actividad genética durante el desarrollo del cerebro y el inicio de la transcripción de genes.

Luego, los científicos examinaron si las variantes estructurales en estas regiones estaban asociadas con el autismo al examinar el patrón de transmisión de los padres a sus hijos autistas y no autistas. Los investigadores han asumido que las madres tienen más probabilidades de transmitir variantes genéticas que promueven el autismo. Esto se debe a que la tasa de autismo en las mujeres es mucho más baja que la de los hombres, y se cree que las mujeres pueden tener los mismos factores de riesgo genético sin tener signos de autismo. Pero cuando una madre pasa estos genes a sus hijos, no están protegidos de la misma manera y, por lo tanto, se verán afectados.

El equipo descubrió que las madres transmitían solo la mitad de sus variantes estructurales a sus hijos autistas, una frecuencia que se esperaría solo por casualidad, sugiriendo que las variantes heredadas de las madres no estaban asociadas con el autismo. Pero sorprendentemente, los padres transmitieron sustancialmente más del 50% de sus variantes. Esto sugiere que los niños autistas podrían haber heredado variantes de riesgo en las regiones reguladoras de sus padres, pero no de sus madres, informan hoy los investigadores en Science.

Para verificar que este resultado se mantuvo, el equipo de Sebat luego probó una segunda muestra más grande de 1771 familias. Una vez más, los niños autistas recibieron más variantes estructurales de sus padres, pero no de las madres, aunque el tamaño del efecto no fue tan grande en esta segunda muestra.

Esto es completamente opuesto a lo que habíamos asumido previamente, dice Sebat. Peixoto también encuentra sorprendente el sesgo paterno, aunque ya sospechaba que el componente heredado del autismo sería más evidente en las regiones no codificadas. En comparación con las mutaciones en las regiones codificadoras de proteínas, las variantes en las regiones reguladoras generalmente tienen efectos más pequeños pero aditivos. Y cuando tiene un efecto más pequeño, es mucho más probable que lo transmita de generación en generación.

Sobre la base de estos resultados, Sebat propone un modelo más complejo de cómo surge el autismo, en el que las madres transmiten mutaciones que afectan a las regiones de codificación, que tienen grandes efectos de los que las mujeres están protegidas, mientras que los padres transmiten variantes que afectan a las regiones que no codifican; sus efectos son mucho más moderados y solo pueden causar síntomas cuando se combinan con variantes de riesgo de las madres.

Dalila Pinto, genetista molecular de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai en la ciudad de Nueva York, dice que el estudio proporciona `` hallazgos preliminares muy perspicaces ''. Dijo que le interesará ver si los resultados se replican incluso bases de datos genómicas más grandes y si se identificarán variantes adicionales. Peixoto está de acuerdo: aunque la investigación aún se encuentra en una etapa temprana, dice, `` abre una puerta en una dirección diferente ''.